FARMACOLOGIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES

ANATOMIA
• Las glándulas suprarrenales están ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los riñones. Contienen dos órganos endocrinos separados:
• a) la médula, que segrega catecolaminas(principalmente adrenalina), y
• b) la corteza, que produce los corticoides.
• Ambos órganos tienen diferente origen embriológico y también es diferente el control de sus secreciones. Empero, tienen compartido el riego sanguíneo. Recordemos que la circulación arterial proviene de las diafragmáticas, aorta abdominal y renal y luego de una red sinusoide capilar confluye en una sola vena porta intraadrenal, que va de corteza a médula. Por ello, las hormonas de la corteza, principalmente la hidrocortisona, pasan primero por la médula que las recibe en una mayor concentración en relación a los demás tejidos y órganos. Esto ocurre porque el cortisol regula la secreción de adrenalina(es capaz de inducir síntesis proteica en la médula). Induce la síntesis de la fenil-etanol-amina-metiltransferasa que cataliza la conversión de noradrenalina en adrenalina.

HISTOLOGIA
• La corteza suprarrenal está formada histológicamente por tres partes, que son de dentro a fuera:
• a) La zona glomerular, encargada de la secreción de aldosterona.
• b) La zona fasciculada, encargada de la secreción de cortisol.
• c) La zona reticular, encargada de la secreción de androcorticoides




BIOSINTESIS
• Los procesos de síntesis en la corteza son permanentes. No existen reservorios o depósitos de hormonas preformadas. A partir del colesterol la corteza sintetiza dos clases de corticosteroides:
• I)Corticosteroides de 21 átomos de carbono: Son los más importantes, responsables de las funciones endocrinas de la corteza suprarrenal. Son los glucocorticoides (cortisol o hidrocortisona, principalmente) y los mineralocorticoides(aldosterona como prototipo).
• II)Corticosteroides de 19 átomos de carbono: Son andro y estro corticoides(principalmente la dehidropiandrosterona, de débil acción androgénica. También proporciones escasas de testosterona y estradiol.
• El colesterol, precursor obligado de la síntesis de los corticosteroides, puede ser sintetizado por la propia corteza a partir de acetato, pero aproximadamente el 80% procede de fuente exógena.
• La ACTH hipofisaria regula y mantiene la secreción del cortisol activando la adenilciclasa en las células epiteliales de las zonas fasciculada y reticular, principalmente.


Estructura Química y Nomenclatura
• Los corticoides derivan del núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno, por lo que son llamados esteroides. La hidrocortisona tiene 21 átomos de carbono. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A. B. C y D.

ANILLO A
• ANILLO A: La presencia del grupo cetónico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la actividad farmacológica.
• La introducción de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenación) produce un marcado incremento en la actividad antiinflamatoria, originándose la Prednisona y Prednisolona.

ANILLO B
• La metilación en C6, en posición alfa, incrementa las propiedades antiinflamatorias y glucocorticoides, y disminuye la acción sobre el metabolismo hidrosalino(Metilprednisolona).
• La fluoración en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacológicas. Si la fluoración se produce en la molécula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y glucocorticoide (GCC) aumenta grandemente, desapareciendo prácticamente la actividad mineralocorticoide.
ANILLO C
• La presencia de una función OH en C11 es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no es necesario para el mantenimiento de las funciones mineralocorticoides, como por ejemplo en el caso de la Desoxicorticosterona.
ANILLO D
• La metilación en C16 o la hidroxilación aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, etc).
• La presencia de un grupo hidroxilo en C17, en posición alfa, es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides.

Resumen de modificaciones químicas
• a)Deshidrogenación: Doble enlace entre C1 y C2 (Prednisona y Prednisolona), deshidrogenación de la cortisona e hidrocortisona, respectivamente.
• b)Metilación: En C6 (Metilprednisolona) o en C16 (Meprednisona).
• c)Fluoración: En C6 (Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona), estos dos últimos también metilados en C16. Fluoración en C19 (Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona), éstos dos últimos también metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 al mismo, siendo el último metilado en C16.
• d)Cloración: La beclometasona, posee un sólo halógeno, el C1 en C9.

Mecanismo de acción
• Los glucocorticoides ingresan a la célula por difusión pasiva y se enlazan al receptor intracelular(complejo esteroide-receptor).
• El receptor es un polipéptido de 777 aminoácidos y 90.000 daltons de PM aproximado. Luego hay una serie de cambios que incluyen pérdida de proteína del receptor(proteína 90 de shock térmico), pérdida de proteínas intracelulares, dimerización del complejo y traslocación al núcleo. De aquí viene la secuencia de DNA en la región regulatoria de genes ejerciendo los corticoides, finalmente, funciones de incremento o disminución de la síntesis proteica final.

Acciones farmacológicas
• Carbohidratos
• Proteínas
• Lípidos
• Agua y Electrolitos
• Aparato Cardiovascular
• Función muscular, sistema óseo y piel.
• Hematopoyesis y células sanguíneas.
• Acción antiinflamatoria.
• Tejido linfoide y respuesta inmunológica.
• Acciones antineoplásicas.
• Acciones sobre el SNC.
• Acciones sobre el tejido conjuntivo y Enf. Colagénicas
• Acciones sobre el Aparato Digestivo.
• Crecimiento y Sistema Endocrino.

Principales Glucocorticoides
• Hidrocortisona o Cortisol(Solucortril, Solucortef)
• Prednisona(Prednilasca, Prednicort)
• Prednisolona(Colesol)
• Metilprednisona(Deltisona B)
• Metilprednisolona(Depomedrol)
• Triamcinolana(Ledercort)
• Dexametasona(Decadron, Doxatar)
• Betametasona(Celestone)
• Beclometasona(Becloforte, Beconase)
• Budesonide
• Fluocinolona(cremas)
• Fluocortisona
• Deflazacort(Azacortid)
• Fluticasona(Flixonase, tópico, aerosol)



FARMACOCINÉTICA
• La hidrocortisona y sus congéneres, sintéticos y semisintéticos, se asorben bien cuando se administran por vía oral.
• Las sales solubles de hidrocortisona(succinato sódico), dexametasona, betametasona(fosfato) y otros corticoides sintéticos también se absorben rápidamente cuando se los utiliza por vía IM, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, así como vía EV. Los ésteres insolubles, acetatos y acetonida, se utilizan en suspensión acuosa para retardar la absorción y prolongar la acción terapéutica.
• También se utiliza localmente, en espacios sinoviales, intraarticular. Se absorben bien por piel, sobre todo si se utilizan en curas oclusivas; vía intraocular, etc.
• Una vez absorbidos circulan en plasma en dos formas: unidos a proteínas (90% y más) y libre.
• La proteína a la que tienen más afinidad es la alfa globulina llamada transcortina.
• Cuando ésta se satura, se unen a albúmina y también a la alfa 1 glucoproteína ácida.
• En el hígado, a través del grupo hidroxilo de C3, se unen a ácido glucurónico o sulfatos, formándose ésteres solubles que se eliminan por orina, la más importante vía de excreción.

Usos Terapéuticos

• 1) Terapéutica de sustitución: a) Enfermedad de Addison; b) Insuficiencia suprarrenal aguda; c) Hiperplasia adrenal congénita, y d) Insuficiencia suprarrenal secundaria.
• 2) Enfermedades reumáticas y otras afecciones del colágeno.
• 3) Enfermedades renales(síndrome nefrótico en niños sobre todo).
• 4) Enfermedades alérgicas: a) Asma bronquial; b) Reacciones alérgicas agudas; c) Dermatosis alérgicas.
• 5) Enfermedades de la piel.
• 6) Enfermedades oculares(blefaritis alérgica, uveítis, coroiditis, iritis, etc. Siempre que no sean de etiología viral ni bacteriana.
• 7) Leucemias y enfermedades hematológicas(leucemias, linfomas, anemias hemolíticas agudas, púrpura trombocitopénica idiopática, etc.).
• 8) Edema cerebral, sobre todo en los de etiología neoplásica.
• 9) Enfermedades hepáticas(necrosis hepática subaguda, hepatitis crónica activa, hepatitis alcohólica, cirrosis no alcohólica de la mujer.
• 10) Otras indicaciones: Colitis ulcerativa crónica, Shock, Gota, Sarcoidosis, Parálisis facial periférica.-

TOXICIDAD Y RAM
• Síndrome de supresión
• Complicaciones debidas al uso continuado:
a) Alteraciones de H20 y electrolitos.
b) Alteraciones de hidratos de carbono.
c) Alteraciones del metabolismo proteico.
* Miopatía esteroide.
* Osteoporosis.
d) Susceptibilidad a las infecciones
e) Ulcera gastroduodenal.
f) Alteraciones mentales.
g) Alteraciones de la función sexual.
h) Cicatrización de las heridas.
i) Hipercoagulabilidad sanguínea.
j) Sx de Cushing iatrogénico.