FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
ANTITIROIDEOS

La glándula tiroidea produce dos tipos diferentes de secreción endocrina:
a) Las llamadas hormonas tiroideas: tiroxina(T4) y triyodotironina(T3), producidas por las células foliculares. Sus acciones fisiológicas son estimular el crecimiento corporal, desarrollo, maduración neuromuscular, oxidaciones celulares y termogénesis.
b) La calcitonina, producida por las células C, parafoliculares de la glándula tiroides y por las células C de las paratiroides y timo. Esta hormona produce hipocalcemia, hipofosfatemia y aumento de la excreción renal de calcio, magnesio y fosfatos. Interviene en la regulación del metabolismo del calcio con la parathormona y la vitamina D3.

TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA
Química: Son aminoácidos yodados derivados de la tironina.
• La fórmula fue dilucidada en 1926(Harington y Berger) y un año después los mismos la sintetizaron.
• Los derivados levógiros son los que poseen las acciones fisiofarmacológicas, metabólicas y calorigénicas de las hormonas tiroideas.
• Los dextrógiros, principalmente DT4, casi carecen de acciones metabólicas y calorigénicas, conservando propiedades hipocolesterolemizantes y eritropoyéticas. De acuerdo a su capacidad biológica de inhibir la secreción de TSH y corregir el hipotiroidismo, se estima que la DT4 posee un 4% de la actividad de LT4. La LT3, a su vez, es 4 veces más potente que LT4(proviene de la deshalogenación de ésta). La T3 reversa(rT3), también producto de deshalogenación de T4 en los tejidos, presenta escasa actividad biológica y parece regular la actividad biológica de T3, la de mayor actividad.
Los precursores monoyodotironina(MIT) y diyodotironina(DIT) no tienen actividad hormonal.
El único proceso orgánico en el que interviene el yodo es la síntesis de T3 y T4 y tiene lugar en las células de los folículos tiroideos y sigue los siguientes pasos:
1) Captación de yoduros: El yodo ingresa al organismo en forma de sales yodadas, como yodo inorgánico. Una vez en la sangre sigue dos posibles destinos: 2/3 son eliminados por el riñón y 1/3 es captado por la tiroides.
La tirosina, aminoácido precursor de las hormonas, se encuentra en la molécula de una glicoproteína, la tiroglobulina, la cual es sintetizada por el R.E. de las células del folículo glandular.
La tiroglobulina puede almacenar grandes cantidades de hormonas tiroideas potenciales e inactivas en el lumen del folículo. La tiroides capta el yoduro circulante por un mecanismo de transporte activo, concentrando el yodo 50 a 100 veces más que la concentración plasmática. Esta captación es activada por la TSH, existiendo un mecanismo de autoregulación mediante el cual cuando disminuyen las reservas de yodo tiroideo aumenta la captación y viceversa. Los iones de tiocianato y perclorato inhiben la captación de yoduros.

2) Yodinación de la tirosina: La yodación de la tirosina es catalizada por una enzima hemoproteica, ligada a la membrana celular, la peroxidasa o yodoperoxidasa. El yodo oxidado reacciona con la tirosina dentro de la molécula de Tg para formar MIT y DIT. A partir de éstas se forma T3 y de DIT + DIT se forma T4. La Tg se almacena en el lumen del folículo constituyendo la sustancia coloide.

3) Secreción de T3 y T4: El proceso secretorio sigue un camino inverso al anterior. En el mismo, la proteólisis de la Tg es un paso importante. Proteasas, glicosidasas, catepsina B y D, etc. hidrolizan la Tg, liberando hormonas tiroideas y sus precursoras. La T3 y T4 pasan a la circulación. La producción diaria de T4 se estima en 70-90 ug y la de T3 15-30 ug. La T4 pasa a T3 por acción de la enzima 5’-deyodinasa, la cual es inhibida por el propiltiouracilo(antitiroideo). La TSH estimula la degradación de Tg y la secreción de las hormonas tiroideas.

TRANSPORTE – INTERCONVERSION – REGULACION
Transporte de T3 y T4 en sangre: Circulan en gran parte ligadas a proteínas. T4 se une a la TBG (Thyroxine binding globulin) y TBPA (thyroxine binding pre-albumin) y escasamente a albúminas. La unión proteica confiere a las hormonas larga vida media plasmática, estimándose para T4 8 días y para T3 24-28 hs. Sólo el 0.03% de T4 y el 0.2 al 0.5% de T3 circulan libres en plasma. Esta fracción libre es capaz de atravesar membranas y ejercer actividades farmacológicas. La cantidad circulante en plasma de T4 es de 8 ug/100 ml y la de T3 120 ng/100 ml .
Interconversión de T3 y T4 en sangre: La T4 es deshalogenada por la 5’deyodinasa para formar T3. Esta situación ha hecho postular a algunos que la T4 sería sólo una prohormona, teniendo en cuenta la mayor potencia de la T3 (8 veces mayor actividad biológica).
Regulación: La anterohipófisis secreta la TSH (tirotrofina), cuya secreción está a su vez controlada por la TRH, que aumenta o disminuye su secreción de acuerdo a la cantidad de hormonas circulantes. La TSH estimula la captación y organificación del yoduro, la síntesis de T3 y T4 y la proteólisis de Tg. Si su acción persiste en el tiempo tiene un efecto bociógeno.
• Prácticamente todos los efectos fisiofarmacológicos de las hormonas tiroideas se desencadenan como una consecuencia de la interacción de la T3 con receptores específicos nucleares (T3 R). Existen dos tipos de receptores para las hormonas tiroideas, llamados T3 – PA y T3 R beta.

ACCIONES FARMACOLOGICAS (Más información: Libro de Guyton de Fisiología – Goodman & Gilman, Bases Farmacológicas de la Terapéutica)

• 1) Regulación del crecimiento, diferenciación y desarrollo.
• 2) Acciones específicas sobre el SNC.
• 3) Efectos sobre la regulación de calor y termorregulación.
• 4) Efectos metabólicos.
• 5) Acciones sobre la Na-K-ATPasa y el transporte en las membranas celulares.
• 6) Acciones cardiovasculares: a) adrenérgicas, b) contractilidad miocárdica
• 7) Acciones eritropoyéticas.

USOS TERAPEUTICOS

• 1) Hipotiroidismo
• Tiroiditis de Hashimoto y Mixedema.
• Secundario a enfermedades hipofisarias; irradiación por rayos
• X o I-131.
• Drogas antitiroideas.
• 2) Bocio simple.
• 3) Bocio nodular.
• 4) Cretinismo(endémico o esporádico).

EFECTOS ADVERSOS
• Los principales efectos adversos son consecuencia de sobredosis, así que pueden ser evitados.
• Aparato Cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, arritmias de varios tipos (fibrilación auricular es la más frecuente). En los ancianos la dosificación debe ser cuidadosa para evitar angina, infarto y muerte súbita, más aún si existe cardiopatía preexistente.
• Sistema nervioso: Insomnio, estimulación psíquica, nerviosismo, irritabilidad, temblores.
• Efectos metabólicos: Metabolismo basal elevado, producción incrementada de calor, hiperglucemia, sudoración aumentada y mayor resistencia al frío.
• Osteoporosis por incremento de la resorción ósea puede verse en tratamientos prolongados.
INTERACCIONES
• Potencian la toxicidad de digitálicos.
• Aumentan efectos de anticoagulantes orales.
• Las sulfonilureas y el clofibrato aumentan los efectos de T3-T4.
• Los estrógenos aumentan la acción de TBG.
• Andrógenos, salicilatos, glucocorticoides y DFH interfieren en el transporte plasmático de las hormonas tiroideas y pueden alterar pruebas funcionales y el diagnóstico de padecimientos tiroideos.

FARMACOS ANTITIROIDEOS
Se utilizan en casos de hiperfunción tiroidea.
• HIPERTIROIDISMO o TIROTOXICOSIS. Se caracteriza por un conjunto de signos y síntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los tenores sanguíneos de T4 y T3 libres.
• Prevalencia: 1.9% en mujeres; 0.16% en hombres.
• Causas: La Enfermedad de Graves-Basedow y la de Plummer constituyen las más frecuentes. Otras causas más raras son: hipersecreción de TSH por adenoma hipofisario, primeros estadios de la tiroiditis de Hashimoto, metástasis de Ca tiroideo, etc.
• La enfermedad de Graves-Basedow es una enfermedad inmunológica desencadenada por la producción de sustancias capaces de mimetizar los efectos de la TSH. Se caracteriza por hipertiroidismo, bocio y oftalmopatía.
• La enferrmedad de Plummer o adenoma tóxico consiste en un núcleo glandular hiperfuncionante que se hace independiente de la glándula y de los centros hipofisarios e hipotalámicos de control.



PRECISANDO CONCEPTOS

TIROTOXICOSIS: Manifestaciones químicas y fisiológicas derivadas de un exceso de hormonas tiroideas circulantes.
HIPERTIROIDISMO: Se refiere a superproducción de hormonas exclusivamente por la glándula tiroidea.

ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW: Tirotoxicosis, bocio difuso, oftalmopatía, dermopatía, presencia en suero de TSI y captación aumentada de yodo radiactivo.
BOCIO TOXICO MULTINODULAR: Tirotoxicosis con bocio multinodular y captación aumentada de yodo radiactivo (No hay oftalmopatía ni TSI).
TIROIDITIS, INGESTA DE HORMONAS TIROIDEAS: Pueden causar tirotoxicosis sin bocio. Hay captación disminuida de yodo radiactivo.

POSIBILIDADES TERAPEUTICAS
• DROGAS ANTITIROIDEAS
• YODO RADIACTIVO
• CIRUGIA

DROGAS ANTITIROIDEAS: Son drogas que bloquean la biosíntesis o secreción de las hormonas tiroideas.

• Clasificación
Derivados de la tiourea (tionamidas o tioureilenos):
* Propiltiouracilo
* Metimazol (Danantizol-Favistan)
* Carbimazol
Ioduros y compuestos iodados
* Solución de lugol (5% de yodo + 10% de yoduro de K)
* Solución saturada de yoduro de potasio
* Acido iopanoico
* Ipodato de sodio
Yodo radiactivo
* I 131
Inhibidores aniónicos
* Perclorato, Pertecnato, Tiocianato, Fluorobato, Fluosulfato, Difluofosfato.
* Carbonato de litio.

TIANAMIDAS
• Mecanismo de acción: Disminuyen la síntesis de las hormonas tiroideas, inhibiendo la enzima peroxidasa; de esta manera interfieren la oxidación del ion yoduro, bloquean la organificación del yodo y el acoplamiento de las iodotirosinas, fundamentalmente la formación de la DIT. El propiltiouracilo y en mucho menor grado el metimazol inhiben la deyodinación periférica de T4 y T3. Estos agentes no bloquean la captación de yoduro por la glándula. Como se altera la síntesis y no la liberación de la hormona, el comienzo de la actividad de estos agentes es lento, requiriéndose de 2 a 4 semanas para agotar las reservas de tiroxina.
• Farmacocinética: El prototipo es el metimazol. Se absorbe completamente por vía oral, se acumula fácilmente en tiroides. Su vida media es de alrededor de 6 hs. Se metaboliza parcialmente y se elimina por vía renal; cruza la barrera placentaria y es concentrada por tiroides fetal; también pasa a la leche materna, por lo que se sugiere que las mujeres medicadas con esta droga no amamanten a sus hijos.
• Reacciones indeseables: 3-4%. Prurito, erupción maculopapulosa, fiebre. Hepatitis, púrpura, artralgias, etc. son más raras. La complicación más grave y a menudo mortal es la agranulocitosis, por lo que se recomienda recuento frecuente de blancos en los primeros meses del tratamiento.
• Usos terapéuticos: 1) Tto. definitivo de Enf.de Graves. Remisión del 30-40% en un año. 2) control del paciente mientras se producen efectos del Yodo radiactivo 3) Indicación previa al tto. quirúrgico.
• El tto. definitivo del bocio nodular (Plummer) se realiza con I-131 o cirugía, ya que por sus características etiológicas no existen remisiones espontáneas.

YODUROS
• Mecanismo de acción: Las concentraciones elevadas de yoduros influyen en todos los pasos del metabolismo del yodo en la tiroides: 1) pueden limitar su propio transporte a través de la célula folicular; 2) Inhiben la organificación del yodo y la biosíntesis hormonal; 3) impiden la liberación de hormona tiroidea inhibiendo la proteólisis de la tiroglobulina. Esta es la acción principal. El efecto clínico más importante es la inhibición de la liberación de hormona tiroidea. El efecto máximo se logra después de 10-15 días de tto. continuo. 4) Finalmente, los yoduros reducen la vascularidad, dimensión y fragilidad de la glándula, cambios sumamente útiles para la mejor manipulación quirúrgica de la glándula. Sin embargo, todos estos efectos son transitorios.
• Efectos colaterales: Gusto metálico, rinorrea, fiebre medicamentosa y reacciones alérgicas cutáneas.
• Usos terapéuticos: La solución de lugol es muy usada. Consiste en 5% de yodo + 10% de KI; tiene 8 mg. de ioduro por gota; también se usa la solución saturada de KI, que tiene 50 mg. de ioduro por gota. Se usan en el periodo preoperatorio inmediato del hipertiroidismo y junto con drogas antitiroideas y propranolol en el tto. de la crisis tirotóxica.

OTROS AGENTES
• IPODATO SODICO. En etapa de investigación clínica para el tto. del hipertiroidismo. Es un medio de contraste iodado que contiene 61.4% de yodo. Inhibe la conversión de T4 a T3 en el hígado, riñón, hipófisis y cerebro. También inhibiría la liberación de hormona por acción del yodo liberado del ipodato.
• I-131: Es el único isótopo utilizado en el tto. del hipertiroidismo; administrado oralmente como solución de ioduro de sodio, se concentra en tiroides. Su efecto terapéutico depende de la emisión de rayos beta pocas semanas después del tto., que produce destrucción del parénquima tiroideo. Como efecto indeseable más severo puede producir hipotiroidismo. Se debe diferenciar el I-131 utilizado como terapéutica, en donde se emiten rayos beta, del I-131 utilizado como medio diagnóstico en centelleografía, que utiliza rayos gamma.
• Inhibidores aniónicos. Son aniones monovalentes que bloquean la captación de yoduros por la glándula, mediante la inhibición competitiva de transporte del ion yoduro. No se utilizan en medicina, salvo con fines diagnósiticos.
• BETABLOQUEANTES: Mejoran los síntomas debidos a la hiperactividad adrenérgica: taquicardia, temblores, ansiedad, intolerancia al calor. El propranolol inhibe la interconversión periférica de T4-T3. También se puede utilizar el atenolol.
• GLUCOCORTICOIDES: También inhiben la interconversión de T4-T3 y en pacientes con Enfermedad de Graves la producción hormonal. Son útiles en casos de hiperfunción causada por amiodarona.
• Se debe tener presente que el Carbonato de Litio inhibe la liberación de hormonas tiroideas (sobre todo en pacientes con Trastorno Bipolar que consumen la droga).

CALCITONINA
• La calcitonina, secretada por las células C parafoliculares de la tiroides es una hormona polipeptídica de 32 aminoácidos y PM 3600 daltons. Hormona hipocalcémica.
• Acciones farmacológicas: Los efectos son: reducción del calcio y fósforo séricos mediante acciones sobre hueso y riñón. Inhibe la resorción ósea por medio de los osteoclastos. En el riñón reduce la reabsorción de calcio, fosfato, sodio, potasio y magnesio. Inhibe la destrucción ósea. Reduce la secreción de gastrina y disminuye la excreción de HCl.
• Indicaciones terapéuticas: Enfermedad de Paget, Hipercalcemia del Hiperparatiroidismo, Hipercalcemia infantil, intoxicación por vitamina D, metástasis osteolíticas y osteoporosis.
• Regulación de la secreción: La síntesis y secreción de calcitonina está regulada por la concentración plasmática del calcio. Cuando esta se eleva, aumenta la calcitonina en plasma.