FARMACOLOGIA DE LA DIABETES

FARMACOLOGIA DE LA DIABETES
En esta parte del programa estudiaremos la Insulina y los Hipoglucemiantes orales, drogas de utilidad en el tratamiento de la Diabetes Mellitus o Diabetes sacarina. No obstante, es importante precisar que el control de la dieta y los ejercicios físicos son pilares en el tratamiento de esta afección.

DEFINICIONES
• La diabetes es una alteración del metabolismo caracterizada por hiperglucemia crónica, que se acompaña, además, de alteraciones del metabolismo de proteínas y lípidos.
• La diabetes es una enfermedad crónica de etiología aún no claramente conocida, generalmente hereditaria, caracterizada por una predisposición genética recesiva, y que consiste en esencia en una alteración del metabolismo especialmente hidrocarbonado, debido a una deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes se caracteriza básicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria, y en su evolución provoca también importantes alteraciones de las proteínas, lípidos y electrolitos.
LA DEFINICION MAS NUEVA
• “Enfermedad Cardiovascular traducida por la elevación de la glucemia”
La pandemia de la Diabetes
• 1985: 40 millones de diabéticos.
• 1992: 150 millones de diabéticos.
• 2025: Más de 300 millones.
• Peor aún: se estima que afectará más a países en desarrollo.
ESTADISTICAS
• Desconocemos la incidencia real en nuestro país. Un
estudio dio cuenta de una incidencia del 7%, pero se cree que la cifra pudiera ser mayor.
Encuestas realizadas en países vecinos como Argentina y Brasil han demostrado un incremento importante sobre todo en las fajas etarias más elevadas.
• Se sabe que aproximadamente el 50% de los diabéticos desconoce que tiene la enfermedad.
• Una encuesta realizada en el Brasil en 1999 reveló que del 50% que se conocía diabético, estaba realizando tratamiento - sólo con dieta el 29.1%
• - con hipoglucemiantes orales, el 40.7%
• - con insulina, el 7.9%
• ningún tratamiento, el 22.3%.

Pero, ¿qué causa el aumento de la prevalencia?
• El llamado estilo de “vida moderna” fundamentalmente
• - Urbanización e industrialización
• - Sedentarismo
• - Hábitos alimentarios y obesidad
• - Aumento del número de diagnosticados
• - Mayor sobrevida de los portadores de DM.
• - Aumento de la sobrevida de la población general.



Diabetes marco conceptual
Definiciones:
• - Generalmente hereditaria.
• - Predisposición genética recesiva.
• -Alteración global del metabolismo demostrable a nivel de HC
• - Deficiencia absoluta o relativa de insulina.
• Incidencia:
• 5-6 % mayores de 20 años.
• 15 a 18 millones de pacientes en USA
• 160.000 muertes / año en USA, asociadas a diabetes.
• - Representa el 15 % del total del presupuesto de Salud en USA (1 de cada 7 dólares se gastan en diabetes).
• - 85 a 90 % : Diabetes tipo 2 Se incrementa con la edad
DIAGNOSTICO
• El diagnóstico se realiza actualmente bajo los siguientes parámetros:
• - Glicemia en ayunas igual o mayor a 126.
• - Se considera normal la glicemia entre 70 a 110 mg/dl.
• - De 111 a 125 se considera intolerancia a la glucosa(prediabetes).
• En el test de tolerancia oral a la glucosa, que se realiza en casos dudosos, se consideran diagnósticos los siguientes parámetros.
• - Normal hasta 140 mg/dl.
• - De 140 a 200: tolerancia disminuída.
• Encima de 200 mg/dl a las dos horas: DIABETES(OMS-ADA).


• La Diabetes Mellitus se puede diagnosticar por tres métodos distintos, y cada uno de ellos debe confirmarse en los días subsiguientes por cualquiera de los tres métodos:
• Glucemia basal en plasma venoso igual o superior a 126 mg/dl
• Glucemia al azar en plasma venoso igual o superior a 200 mg/dl en presencia de síndrome diabético (poliuria, polifagia, polidipsia, perdida inexplicable de peso)
• Glucemia en plasma venoso igual o superior a 200 mg/dl a las 2 horas tras Sobrecarga Oral de 75 gramos de Glucosa


• Desde Junio de 1997, se ha propuesto una nueva clasificación de la Diabetes y nuevos criterios de cribado y diagnóstico, formulados tras el acuerdo del Comité de Expertos de la ADA y de la OMS. Los cambios fundamentales han sido:
• Se eliminan los términos de Diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID) y Diabetes no insulinodependiente (DMNID).
• Se propone utilizar los términos Diabetes Mellitus tipo 1 y tipo 2 (con números arábigos, puesto que los números romanos a veces dan lugar a confusión)
• Se definen nuevos valores de normalidad-enfermedad
• Se introduce una nueva categoría clínica, la Glucemia Basal Alterada.
• Se recomiendan nuevos criterios de cribado de diabetes mellitus.
• Desaparece la recomendación del cribado universal de la Diabetes gestacional, recomendándose el cribado selectivo. No se recomienda el cribado en mujeres de bajo riesgo: menores de 25 años, normo peso, sin antecedentes familiares de diabetes y que no sean miembros de grupos étnicos con alta prevalencia de diabetes).

El riesgo de ser diabético
• • Enf. Cardiovasculares: 2-4 veces mayor incidencia
• • Mayor causa de ceguera en edad laboral.
• • Causa del 50 % de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores
• • Causa del 35 % de casos nuevos de IRC.
• • Causa de elevada incidencia de complicaciones macrovasculares y microvasculares
• • Retinopatía diabética. Incidencia se incrementa significativamente en 10 años.

CLASIFICACION(OMS-NDG)
• DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDENDIENTE, O TIPO 1(15-20%).
• DIABETES MELLITUS TIPO 2, NO INSULINODEPENDENDIENTE.
• DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE EN JOVENES(MODY).
• DIABETES SECUNDARIA.
• DIABETES GESTACIONAL.
Diabetes insulinodependiente, tipo 1
• 15-20% de los casos). Aparece en la infancia y la adolescencia(edad máxima 11-13 años). Los islotes de Langherans no producen insulina por un fenómeno autoinmune o por procesos virales.


• Diabetes clasificación (1)
1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE
• Comienzo: 10 – 13 años. Diagnóstico confirmado: antes de los 20 años.
• Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.
• Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.
• Reducción marcada y posterior ausencia de Células de los Islotes de Langerhans.
• Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti-células Beta. Insulitis.
• Virus Coxackie B.
• Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)

Diabetes mellitus tipo 2
• Es la diabetes del adulto, donde existe una resistencia a la insulina más una secreción inadecuada de esta hormona por los islotes de Langherans. De causa genética. Al principio, hay una tentativa del organismo de fabricar más insulina para compensar el déficit, se ve sobre todo en obesos. Muchas veces estos sujetos no tienen hiperglicemia, pero sí hiperinsulinemia que es un estado que luego lleva a la insuficiencia secretoria de las células beta, llegándose a la hiperglicemia, es decir a la DIABETES.


2. – TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE: Secreción de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la célula Beta.
• Resistencia a la Insulina en células blanco, (músculo esquelético, adipocitos y hepatocitos.)
• Hiperinsulinemia.
• Predisposición Genética.
• Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
• Aparición: después de los 35 – 40 años.
• La incidencia de DMNID se incrementa con la edad.
• Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminución de HDL ⇒Aterosclerosis ⇒Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.
• Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).

Diabetes tipo MODY
• Forma de comienzo con síntomas leves, como en el adulto. Ante estímulos, el páncreas endocrino responde, pero en forma lenta y disminuída. Para ser considerada como tal, esta forma clínica debe aparecer antes de los 25 años y ser controlada sin insulina.

Diabetes Secundaria
• Consecuencias de pancreatopatías(pancreatitis aguda y crónica);tumores pancreáticos; endocrinopatías(Cushing, acromegalia, hipertiroidismo); por trastornos genéticos(Sx de Lawrence-Moon-Bield o distrofia miotónica, ataxia de Friedreich, etc,); diabetes iatrogénicas(administración indiscriminada de corticoides).

Diabetes Gestacional
• Aparece en el segundo o tercer trimestre y tiene una forma clínica propia. Se desencadena en la madre con predisposición genética. Produce aumento de las complicaciones perinatales y mortalidad fetal. Después del parto, un tercio de las diabéticas del embarazo desarrollan una DMNID.
Diferencias entre DBT Tipo 1 y Tipo 2
• Sexo Igual proporción Mayor Proporción de mujeres
• Edad del diagnóstico <30 años > 40 años
• Forma de presentación Brusca Solapada
• Peso Corporal No hay obesidad Obesidad (80 %)
• Periodos de Remisión Ocasionales Muy infrecuentes
• Propensión a la Cetoacidosis Si No (puede ocurrir coma hiperosmolar)

• Tratamiento con Insulina Indispensable Inicialmente innecesaria

• Carácter Hereditario Afectación gemelos
idénticos: 40-50 % 90%
Genética Asociada a HLA Polimorfismo genético

• Existencia deAuto-anticuerpos 85 – 90 % No
• Inmunidad Celular
Antipancreática: Si No
• Etiología Vírica Posible Sí No
• Insulitis Inicial 50 – 75 % No
• Endocrinopatías Asociadas: Posible No
• Niveles de Insulinemia Por debajo de la normal Variable (hiperinsulinemia o déficit rel.)



Tratamiento de la Diabetes
• Es complejo, e incluye medidas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. Los objetivos generales del tratamiento, básicamente son los siguientes:
• - Corregir las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado.
• - Corregir el dismetabolismo general proteico, lipídico e hidroelectrolítico.
• - Mantener el correcto estado de nutrición del paciente.
• - Evitar las complicaciones.
• - Facilitar una vida plena.
• El ejercicio físico, la dieta adecuada y la Educación Sanitaria son los pilares del tratamiento.




I N S U L I N A
• Las acciones de la insulina son complejas, al igual que sus mecanismos de acción, los que no han sido completamente dilucidados. El desarrollo de algunos de sus efectos se realiza en pocos minutos(oxidación de la glucosa), mientras que la incorporación de la timidina al DNA, estímulo para la síntesis proteica, precisa de varias horas. Las acciones de la insulina pueden clasificarse en dos grandes grupos:
• a) acciones de crecimiento(estímulo de la síntesis de DNA), y b) Acciones metabólicas.

• Química. Es un polipéptido de peso molecular de 5800 daltons, compuesto por dos cadenas de aminoácidos(A y B) que en total tienen 51 aminoácidos.
• Biosíntesis. La síntesis se realiza en las células beta de los islotes de Langherans del páncreas. En los islotes se han distinguido cuatro tipos celulares:
• - Células alfa: secretoras del glucagon(que también se secreta por las células angentafines de la mucosa gastrointestinal).
• - Células beta: secretoras de insulina.
• - Células delta: secretoras de somatostatina, que inhibe a la hormona de crecimiento, la secreción de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina y colecistoquinina. Esta hormona también se produce en el hipotálamo, cerebro, médula, ganglios y mucosa gastrointestinal.
• - Células PP: secretoras del polipéptido pancreático.
• La insulina se sintetiza en los ribosomas del RE rugoso de las células beta como proinsulina, de 109 aminoácidos. Este precursor pierde sucesivamente aminoácidos hasta transformarse en insulina en el aparato de Golgi, por un proceso enzimático, dando lugar a la insulina y a un péptido conector o péptido C, de 32 aminoácidos. La proinsulina tiene acciones similares a la insulina, desconociéndose la acción del péptido C.

Receptores de Insulina
• El receptor de insulina es una glucoproteína de la membrana celeular de PM de 360.000 daltons, cuya función primaria es el reconocimiento e interacción con la insulina.
• Tiene una estructura similar a las inmunoglobulinas y está constituída por dos subunidades alfa(125.000 PM) y dos subunidades beta(90.000 PM), unidas por puentes de disulfuro. La afinidad estaría regulada por la subunidad alfa, en tanto que la eficacia del complejo receptor-insulina estaría regulada por la subunidad beta.
• Luego de la agregación, el complejo R-insulina sufre la internalización o endocitosis, proceso que ocurre en lugares especiales de la célula llamados hoyos tapizados o revestidos(coated pits) con una proteína llamada clatrina, ingresando al interior del citoplasma en un complejo llamado receptosoma, que se le liga al Golgi y se convierte en lisosoma. Los R de insulina son sintetizados en el RE celular, se organizan en el Golgi y se despazan hacia la membrana.
Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
• 1. METABOLISMO HIDROCARBONADO
• •Incremento del transporte de glucosa a la célula muscular y tejido adiposo
• •Inducción de transportadores específicos de glucosa.
• •Inhibición de la producción hepática de glucosa.
• •Incremento de la síntesis de glucógeno.
• •Inducción de las enzimas para la glucogenogénesis: glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.
• •Estímulo oxidación y consumo de la glucosa, glucólisis.
• •Inhibición gluconeogénesis.
Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
2. METABOLISMO PROTEICO.
• • Incremento de transporte de aminoácidos al medio intracelular.
• • Aumento de la síntesis proteica. Efecto anabólico.
• • Aumento de la Trascripción y Traslación de RNAm.
• • Inhibición proteólisis.
• • Disminución de la concentración plasmática de aminoácidos.
• •Inhibición de la conversión de aminoácidos a glucosa (inhibición gluconeogénesis).

Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
3. METABOLISMO LIPÍDICO
• -- Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.
• -- Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento de la síntesis.
• -- Reducción de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres, substratos para la producción de cuerpos cetónicos y la provisión de energía para la gluconeogénesis.
• -- Inhibe formación de cuerpos cetónicos.
• -- Disminuye hiperlipemia.
• -- Incrementa trascripción de lipoprotein-lipasa en los endotelios capilares (hidroliza VLDL y quilomicrones y disminuye hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia).

Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
4. METABOLISMO ELECTROLÍTICO
• Estímulo del ingreso de K+ a las células.
• Inhibición salida del Ca++ intracelular.
• Inducción de aumento intracelular de Mg+ y fosfatos inorgánicos.
Resistencia a la Insulina
• Se define así –arbitrariamente- a la situación en que un paciente precisa de 200 U.I. o más de insulina para controlar su metabolismo. Se ha estimado que un adulto normal produce entre 30-40 UI de insulina diariamente para cubrir sus necesidades. Por ello, lo de 200 UI es, repetimos, una medida arbitraria e irracional farmacológicamente, pero un poco consagrada por el uso.
• Primaria: alteraciones de la insulina en su producción , en los receptores o en efectos post receptor intracelulares a) Alteraciones de los mecanismos pre-receptor: Ac anti insulina (por uso de insulinas no humanas); b) Alteraciones a nivel del receptor: disminución del n° de receptores o Ac Antireceptor; y c) Alteraciones post-receptor: modificación a nivel de efectores.
• Secundaria: Enf. graves, inf. severas, endocrinopatías, etc.
NORMATIZACION DE LA INSULINA
• ¿ En qué consisten las unidades internacionales?
• La estandarización se realiza por titulación biológica en animales de laboratorio, principalmente conejo y ratón. La UI consiste en la cantidad de insulina Standard internacional de referencia capaz de reducir la glucemia de un conejo de 2 kg. de peso a un nivel capaz de producirle convulsiones (glucemia 45 mg/100 ml) en 5 hs.
Preparados de Insulina.
Fuentes de elaboración
• Insulina bovina y porcina. Clásicamente, las insulinas que se utilizan tienen origen bovino y porcino. La pureza de estas preparaciones es en la actualidad químicamente aceptable, pero difieren en algunos constituyentes de la secuencia de aminoácidos.
• La porcina es la más parecida a la humana, de la que se diferencia sólo por el a.a. 30 de la cadena B de la molécula. Las diferencias constitutivas son trascendentes en el momento de la respuesta inmunológica o en la acción farmacológica.

Insulina Humana
• La insulina humana recombinante se obtiene por ingeniería genética.
• El gen responsable de la síntesis de insulina ha sido aislado y clonado para su incorporación al genoma de la E. coli. En cultivos, esta bacteria produce y libera al medio proinsulina humana, precursor que se purifica para la elaboración de grandes cantidades de insulina.
• También puede prepararse a partir de insulina porcina, reemplazando el a.a. 30 de la cadena B(alanina en el cerdo) por treonina(humana), en cuyo caso se denomina insulina semisintética.



FARMACOCINETICA
• Luego de la Inyección, circula en Sangre unida a betaglobulinas. Se metaboliza en
Hígado y se elimina por Riñones
• La insulina sólo se administra por vía parenteral, ya que tratándose de un polipéptido se degrada en el aparato digestivo.
• La insulina zinc-cristalina es la única que se administra por vía IV.
• Los preparados de insulina intermedia o prolongada únicamente se administran por vía SC, nunca IV.
• Circula en plasma unida a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos(10’ aproximadamente), pero sus efectos duran 4 hs. en general, ya que las moléculas se fijan a las células efectoras que tienen receptores específicos.
• La mayoría de los tejidos, especialmente hígado y riñón metabolizan la insulina.
• Entre un 20-50% de la insulina sufre un metabolismo de primer pasaje hepático, a través de la glutation-insulina-transdeshidrogenasa que inactiva la insulina por reducción de los puentes de disulfuro y separación de las cadenas polipeptídicas.
• El hombre produce entre 40-50 UI de insulina diarias.

Indicaciones de la Insulina
• Insulinas de acción corta. Acidosis clínica diabética, coma diabético o hiperosmolar, intraopoeratorio y post operatorio en pacientes diabéticos, en mezclas con insulinas de acción intermedia o prolongada.
• Insulinas de acción intermedia y prolongada. Diabetes tipo 1 o tipo 2 de forma lábil, con tendencia a la cetosis, diabetes y embarazo, diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones, cirugía, etc. Diabetes secundaria a pancreatopatías o endocrinopatías. Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en diabéticos de tipo 2.

Farmacocinética de Insulina humana
(En comparación con insulinas animales) Véase la revisión Cochane 2006
• - MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C
• - MENOR TIEMPO EN ALCANZAR CONCENTRACIÓN MÁXIMA.
• - MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL
• - MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN.
• MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA.

Análogos de Insulina
INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART
• 1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B hay una inversión de los aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29.
• 2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la cadena B se ha cambiado el aminoácido prolina por ácido aspártico.
• Dichos cambios reducen la capacidad de asociación de moléculas para formar hexámeros, constituyendo monómeros de insulina lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinéticos:
- Rápida absorción vía s.c.
- Niveles máximos en plasma se alcanzan rápidamente
- Duración de accion mas corta y consistente.
- Acciones biológicas similares a insulina.
Análogos de insulina
INSULINA INHALANTE
• Insulina Lispro en una forma farmacéutica para administración vía inhalatoria. La gran superficie de absorción alveolar promueve una rápida absorción evitando la vía inyectable.
• La insulina Lispro, Aspart e Inhalante, son especialmente útiles para el tratamiento insulínico Intensivo
INSULINA GLARGINA
• Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se efectuaron cambios en los aminoácidos de posición A 21 y B30.
• Dichos cambios producen una disminución de la solubilidad en comparación con insulina humana. Al pH normal de los tejidos, o de tejido s.c., precipita por lo que su absorción es más lenta.
• Farmacocinética: Similar a insulina isofánica o NPH, duración de 18 a 24 horas sin agregado de agentes químicos en combinación.
Disminuye las posibilidades de hipoglicemia.

Efectos adversos
• Hipoglicemia (Ver cuadro clínico y tto.)
• Alergia
• Trastornos locales
• Otros efectos (edema insulínico)
• Interacciones con BB
HIPOGLUCEMIA
• Se acepta que existe hipoglucemia con glucemias por debajo de 60 mg/dl.
• - Es la complicación mas frecuente asociada al tratamiento farmacológico.
• - Es mas frecuente en pacientes con tratamiento intensivo con insulina.
• - Es mas frecuente con el uso de hipoglucemiantes orales de larga duración.
• - Es más frecuente en diabéticos con un plan de dieta y ejercicios físicos muy variables.

CUADRO CLINICO DE HIPOGLUCEMIA
• Ansiedad, inquietud, irritabilidad, palpitaciones, taquicardia, sudor frío, cefalea, dificultad para hablar, diplopía, somnolencia, confusión mental, convulsiones y coma.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA
• Administración oral de alimentos azucarados (si el paciente está conciente).
• Administración IV de suero glucosado al 33% hasta que el paciente despierte, si está en coma, con una influsión base de suero glucosado al 5%.
• Soportes vitales.
• En hipoglucemias prolongadas, se agregan corticoides y glucagon.