CLASE DE HIPOGLUCEMIANTES ORALES

HIPOGLUCEMIANTES ORALES
HISTORIA
©En 1942 Janbon y cols. demostraron que ciertas sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecían fiebre tifoidea.
© Sulfonilureas(1942)
© Biguanidas(1956)
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
© Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Comprenden 5 familias de drogas:
©Sulfonilureas.
©Biguanidas.
©Inhibidores de las alfa glucosidasas.
©Tiazolidinedionas
©Nuevos Secretagogos.


SULFONILUREAS
I. De duración corta:
Tolbutamida
Glibenclamida(Daonil)
Glipizida
Gliclidona
Gliciclamida
II. De duración intermedia:
Acetoexamida
Glibormurida
Glicazida
III. De duración prolongada
Cloropropamida


©Otra clasificación sería:
© I.Sulfonilureas de primera generación:
Cloropropamida
Tolazamida
Tolbutamida
©II. Sulfonilureas de segunda generación
Glipizide(Glucotrol) Gliburide(Micronase Glynase)
© Glimepiride(Amaryl)

SULFONILUREAS
©Mecanismo de acción: La acción principal consiste en estimular la producción de insulina por el páncreas.
©Se han propuesto dos acciones adicionales:
-Disminución de la concentración de glucagon.
-Potenciación de la acción de insulina en tejidos blanco(de dudoso significado clínico).
* Las S.U. requieren siempre de insulina endógena.
S.U.: Estimulación del páncreas
©Este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo.
© Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento.
©Se conservan valores reducidos de glucosa en plasma. El mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina, debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos.
S.U. Efectos extrapancreáticos
© Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976).
©Aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989).
©Producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.
S.U: Parámetros farmacocinéticos
S.U. Metabolismo
©La vía de administración es la oral.
©La absorción de todas, excepto glimepirida, se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de acción corta, la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas.
©Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. El metabolismo es fundamentalmente hepático(oxidación, carboxilación, hidrólisis), excepto la cloropropamida que se metaboliza escasamente (menos del 1%).
©La excreción es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar.
Efectos adversos
©Hipoglicemia (sobredosis, ingesta escasa, ejercicios intensos, edad avanzada, insuficiencias renal o hepática). 10% de mortalidad.
©Trastornos GI y hepáticos: Náuseas, vómitos, diarrea, movilización de enzimas.
©Hematológicas: Agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica.
©Reacción tipo disulfiram con cloropropamida.
©Teratogénesis (pasa la barrera placentaria).
©Hiponatremia (por potenciar efectos de la ADH).
©Aumento de morbimortalidad CV??
Interacciones
©Diuréticos tiazídicos y Inhiben la liberación de
diazóxido insulina
•Glucocorticoides Activ. Hipergluc. Intrínseca
•Rifampicina Inducción enzimática
•Fenobarbital Inducción enzimática
•Beta adrenérgicos Aumento de glucogenólisis
y gluconeogénesis
•Sulfonamidas Desplazamiento del transp.
(albúmina)
•Hidantoína Inhibe la liber. de insulina


Indicaciones y Contraindicaciones
© La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos tipo 2 que no respondan al tratamiento dietético.
©Las contraindicaciones son diabetes tipo 1, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática.
BIGUANIDAS
©Dentro de esta familia de fármacos, se encuentra los agentes:
© fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado farmacéutico por sus graves efectos adversos) y
©metformina.
Mecanismo de acción- Metabolismo
©El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica, con la consiguiente elevación de alanina, glicerol y ácido láctico. Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa, con lo que mejoraría la unión de la insulina a sus receptores.
©No es propiamente un hipoglucemiante, sino un euglucemiante.
© La metformina se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V ½ es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina.
Efectos adversos
© Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas (30%), nauseas, vómitos, anorexia y sabor metálico. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/año.
Interacciones
Indicaciones y Contraindicaciones
©Su principal indicación la constituyen los pacientes con DM tipo 2 y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio físico. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas, glitazonas o insulina.
©Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y ácido fólico.
Inhibidores de las alfa glucosidasas(miglitol y acarbosa)
©El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las  - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal.
©Ello produce el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial.
©Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducida en glucosa y sacarosa.
©La acarbosa podría evitar la aparición de la diabetes tipo 2 en pacientes con tolerancia reducida a la glucosa.


Indicaciones y Contraindicaciones
©Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina.
©Contraindicaciones: enfermedades intestinales crónicas, el embarazo, lactancia, cirrosis hepática, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.


Efectos adversos
©Malabsorción, flatulencia, meteorismo (21-32%).
©Cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia.

Tiazolidinedionas
©Troglitazona(retirada del mercado por hepatotoxicidad).
©Pioglitazona (disponible en el país).
©Ciglitazona
©Rosiglitazona (disponible en el país)
MECANISMO DE ACCION:
1)Unión al subtipo g del receptor nuclear de proliferación activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo un aumento en la transcripción de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina. Aumenta la actividad endógena y exógena de la insulina. Esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso.Todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa.
2)Otro mecanismo descripto es la inhibición de la gluconeogénesis hepática.


Metabolismo
©La vía de administración es oral, circulan unidas a proteínas principalmente (99 %) albúmina plasmática y se metabolizan por conjugación en sulfoconjugados y ácido glucurónico. Se excretan fundamentalmente por vía biliar, por la cual no se altera con la insuficiencia renal.

Indicaciones, contraind.; efectos adversos
©Su principal indicación son los pacientes con DM tipo 2 con predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metformina.
©Contraindicaciones: DM tipo 1; uso con colestiramina; alergia; embarazo.
©Efectos adversos: Daño hepatocelular leve en un 2%(troglitazona); molestias gastrointestinales, reducción ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin hipertrofia del ventrículo izquierdo.


Nuevos secretagogos: Repaglinida y Nateglinida
©Se caracterizan por tener una acción selectiva sobre la primera fase de la insulinosecreción.
©Desde el punto de vista clínico, esto representa una acción más corta pero más intensa que la de las SU, lo que se traduce en una menor elevación de la glucosa posprandial y en una menor acción hipoglucemiante tardía; es decir, se evita el estímulo de la célula beta durante los períodos de ayuno.
©Esto produce menor incidencia de hipoglucemias nocturnas.
©Estos secretagogos de acción rápida, al igual que las SU, estarán indicados en la diabetes mellitus tipo 2 cuando no se cumplan los objetivos terapéuticos tras la dieta y ejercicio.

Repaglinida(Novonorm)
©Es un derivado del ácido carbamoilmetilbenzoico (familia de las meglitinidas).
©Mecanismo de acción: es muy parecido al de las SU, pero difiere en el punto específico de unión al receptor de las SU29. Su acción liberadora de insulina comienza dentro de los primeros 30 min de su administración y su efecto desaparece en aproximadamente 4 h. Por tanto, debe tomarse unos 15-30 min antes de la ingesta y es fundamental coordinar su administración con el horario de las comidas.
©Este ajuste reduce la probabilidad de hipoglucemia cuando las comidas no se ingieren o se retrasan, a diferencia de las SU.
Repaglinida: Metabolismo
©Se absorbe por v.o. Su acción comienza en 30 min. y dura 4 hs. Se metaboliza por el hígado y el 90% se excreta por la bilis en forma de metabolitos inactivos.
©No se ha descrito toxicidad hepática, pero puede elevar las transaminasas de forma transitoria. Por tanto, la dosis debería reducirse en los pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa.
©
©No está contraindicada en caso de insuficiencia renal leve o moderada, pero en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 20-40 ml/min) se recomienda reducir la posología. Una contraindicación reciente es el uso conjunto con gemfibrozil(posibilidad de hipoglicemias severas).